DICER1肿瘤易感综合征是一类可增高特定癌症发病风险的遗传性疾病。成人肿瘤中，甲状腺肿瘤是该综合征最主要的关联肿瘤；而携带DICER1胚系突变的儿童及青少年，可发生谱系更广的肿瘤，包括支持-间质细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤及松果体母细胞瘤。尽管上述疾病（其中多数为DICER1综合征特征性肿瘤，散发病例罕见）已被认知多年，但近年在伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）及DICER1相关颅内、外肉瘤中发现DICER1突变，进一步拓展了DICER1综合征潜在关联的肿瘤谱。本综述旨在探讨罕见中枢神经系统（CNS）肿瘤中DICER1突变的存在情况及特征，并分析其对早期识别DICER1相关综合征的潜在意义。为此，本研究开展了全面系统的文献综述，并分析了德国全国性数据库（CNS-InterREST）中相关肿瘤的数据。记录存在DICER1突变病例的突变状态、突变类型（体细胞突变vs胚系突变）及基因内突变位点，同时评估可获取的人口学与临床数据（包括诊断年龄、肿瘤定位）。

研究发现，CNS-InterREST研究纳入的ETMR患者队列中，DICER1突变发生率极低（1/31）；ETMR或颅内肉瘤患者中DICER1突变的分布特征，与既往报道的其他DICER1突变型肿瘤一致。文献综述结果显示，在248例病例（含3例颅内DICER1突变肿瘤及1个对照组）中，多数体细胞突变聚集于RNase Ⅲb结构域，而胚系突变通常在基因内均匀分布。总体而言，仍需进一步研究揭示各类关联肿瘤的起源细胞，以及其他尚未被发现的基因因素是否参与ETMR及DICER1相关颅内肉瘤的发生发展。

研究背景

DICER1综合征临床表现多样，与之形成对比的是，目前对异常DICER1蛋白功能的生物学认知仍十分有限。影响DICER1综合征外显率（决定突变携带者是否发生肿瘤）的因素尚不明确。例如，即便确诊为DICER1易感的个体，肿瘤发生率仍相对较低（20%~30%）。此外，胚系与体细胞DICER1突变在颅内肉瘤及ETMR中的分布特征及相对作用仍知之甚少。本简明综述概述了DICER1的生物学功能、DICER1综合征最主要的颅内表型，并总结了4种典型DICER1相关肿瘤（颅内肉瘤、松果体母细胞瘤、ETMR、胸膜肺母细胞瘤）中体细胞与胚系突变的分布特征。

DICER1的生物学功能与结构

DICER1基因定位于染色体14q32.13，编码DICER1内切核糖核酸酶蛋白，该蛋白在RNA加工及RNA干扰通路中发挥关键作用。简言之，DICER1可将双链RNA（dsRNA）与前体微小RNA（pre-miRNA）切割为成熟小干扰RNA（siRNA）与微小RNA（miRNA），后者随后整合入RNA诱导沉默复合体（RISC），靶向结合序列互补的信使RNA（mRNA），进而导致靶mRNA降解或翻译抑制，实现特定基因沉默。DICER1通过参与转录后调控，影响胚胎发生、细胞分化等多种生物学过程，因此在肿瘤中常发生表达异常。

近期通过冷冻电镜技术解析了DICER1蛋白的结构，其形态呈字母“L”型（图1）。位于“L”型结构顶端的PAZ结构域与平台结构域参与dsRNA结合：其中PAZ结构域对结合dsRNA的3'突出端至关重要，而平台结构域包含dsRNA 5'磷酸基团的结合口袋。“L”型结构中部为酶催化核心，包含RNAse Ⅲa与RNAse Ⅲb两个RNA酶结构域，负责二聚化与dsRNA切割，二者切割产物分别为3p miRNA与5p miRNA。“L”型结构底部为解旋酶结构域，可结合pre-miRNA及dsRNA结合折叠域，该区域还存在两个不同的双链RNA结合蛋白结合位点：反式激活应答RNA结合蛋白（TRBP）与PKR蛋白激活剂（PACT）。

图1

DICER1凭借切割活性在RNA干扰（RNAi）通路中发挥重要作用：通过结合PACT加工pre-miRNA（miRNA前体发夹结构）为成熟miRNA，通过结合TRBP将长链dsRNA加工为siRNA。加工完成后，DICER1将小RNA装载至Argonaute蛋白（AGO），启动RNA诱导沉默复合体（RISC）组装，因此DICER1也是RNA诱导沉默复合体装载复合物（RLC）的组成部分。

此外，研究证实DICER1可通过切割DNA-RNA杂交体中的RNA介导R-loop加工。由于R-loop过度累积可导致基因组不稳定，DICER1在维持细胞内R-loop安全水平中发挥重要作用。鉴于DICER1在miRNA加工中的普遍作用及参与R-loop调控，DICER1胚系突变的广泛临床影响及突变相关多样表型均在意料之中。

DICER1综合征流行病学

多项大型队列研究探究了人群中DICER1变异的发生率。Mirshahi等分析了92296名受试者的全外显子测序数据，其中25例存在DICER1功能缺失型变异（共发现12种不同的功能缺失变异）。整个人群中功能缺失变异的总体发生率为1/4600，而其他研究估算的发生率更低，为1/10600。

DICER1综合征的外显率尚未完全阐明，且随肿瘤类型不同而存在差异；总体而言，携带者终生发生任意肿瘤的风险约为25%~30%。新发突变比例约20%，多数病例见于先证者家系，提示存在显著的家族遗传模式。Stewart等近期开展的一项纵向研究随访了207例DICER1致病性变异携带者，追踪其不同年龄段的肿瘤发生风险：仅5.3%的患者在10岁前发生肿瘤，31.5%在60岁前发生肿瘤。全面综述该综合征关联的所有肿瘤类型超出本综述范畴，因此本研究聚焦于儿童（早期）发病、累及中枢神经系统（CNS）的最主要关联肿瘤。

DICER1突变及关联肿瘤类型

如前所述，DICER1在调控RNA加工、小非编码RNA成熟及RNA介导的基因沉默中发挥关键作用，因此DICER1基因在多种肿瘤中频发突变并不意外。仅单个等位基因发生变异即可引发DICER1综合征，表现为胸膜肺母细胞瘤（PPB）、肺囊肿或卵巢肿瘤的易感倾向。DICER1综合征主要累及儿童与青年成人，通常由DICER1胚系功能缺失突变所致；而疾病发生发展需另一个等位基因发生第二次体细胞突变，且二次突变主要定位于编码RNase Ⅲ结构域的基因组区域。研究提示，不同结构域的DICER1突变在各类原发性CNS肿瘤的肿瘤发生中可能发挥不同作用，这进一步证实DICER1为抑癌基因，符合肿瘤发生的“二次打击”假说。

突变累及RNase Ⅲa结构域内的S1344氨基酸，以及RNase Ⅲb结构域内的E1705、D1709与E1813氨基酸。依据Lambo等提出的功能模型，尽管DICER1可保留一定功能，但RNase Ⅲb结构域突变会导致5p优势miRNA丰度降低，而3p加工通路不受影响。3p与5p miRNA失衡会引发基因表达谱显著变异，进而促进肿瘤发生。此外，突变型DICER1无法正常切割RNA，会导致R-loop累积至有害水平。

关于DICER1突变对中枢神经系统发育的影响，研究证实其可破坏神经嵴分化，因miRNA水平降低导致中脑与小脑畸形、多巴胺能神经元缺陷及皮质与海马结构异常。此外，DICER1突变个体中可见巨头畸形，值得注意的是，该表型在RNase Ⅲb结构域镶嵌型突变患者中更为常见。一项纳入67例DICER1突变携带者生长数据的研究显示，部分（非全部）携带此类镶嵌突变的患者存在巨头畸形与对称性过度生长。

下文将概述儿童期3种颅内DICER1关联肿瘤（ETMR、肉瘤、松果体母细胞瘤）的临床与基因学背景，同时纳入一种非颅内儿童肿瘤——胸膜肺母细胞瘤。

伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）

ETMR是一类侵袭性、生长迅速的脑肿瘤（幕上或幕下），主要发生于婴幼儿。在ETMR被确立为独立诊断类别前，这类肿瘤依据组织学形态被描述为伴丰富神经毡及真菊形团的胚胎性肿瘤（ETANTR）、室管膜母细胞瘤（EBL）或髓上皮瘤（MEPL）。直至发现19q13.42位点扩增（包含C19MC miRNA簇），上述3种组织学类型才被统一为一类肿瘤，C19MC扩增成为其诊断标志物。此外，LIN28A可作为ETMR免疫组化的替代标志物，但研究证实并非所有LIN28A阳性ETMR均存在C19MC扩增，这可能与LIN28A作为标志物的特异性有限有关。而甲基化谱分析显示，10%与ETMR聚类的病例缺乏C19MC位点扩增，提示ETMR发病机制中存在其他替代分子驱动因素。

5%的ETMR存在DICER1变异。Lambo等发表的里程碑研究证实，此类突变主要累及RNase Ⅲb结构域内残基，导致miRNA 5p臂切割异常、更易降解，进而使AGO上3p臂装载增多。对于依赖5p臂装载的miRNA簇而言，这一影响远大于依赖3p臂装载的miRNA簇。尽管该过程的生物学解释明确，但ETMR更常见的发生机制（C19 miRNA扩增）与DICER1突变是否汇聚于同一通路仍不明确。ETMR中DICER1突变极为罕见：CNS-InterREST GPOH数据库登记的31例病例中，仅1例检出DICER1突变。

鉴于DICER1突变型ETMR发生于极低龄婴儿（表1），其可能是DICER1综合征谱中发病最早的肿瘤类型。因此，临床面临的共同挑战是放疗在治疗方案中的纳入时机与照射位置。欧洲中枢神经系统肿瘤指南（ESCP）强调早期放疗的重要性，并明确此类患者尚无标准化疗方案。重要的是，需为患者提供遗传咨询，同时应将患者父母纳入评估范畴。

表1

颅内肉瘤

颅内肉瘤是一类罕见肿瘤，可能起源于脑膜内具有多向分化潜能的间充质细胞。文献中将这类肿瘤称为伴DICER1变异的原发性颅内肉瘤（PIS DICER）或原发性DICER1相关中枢神经系统肉瘤（DCS）。其主要发生于青年成人，恶性程度极高。在原发性颅内肉瘤中，相当比例的病例存在DICER1突变，有研究报道此类肿瘤的突变率高达93%。DICER1肉瘤常伴随TP53突变及MAP激酶信号通路变异。临床上尚无公认的治疗方案；多数病例采用放化疗联合治疗，但尚无确凿数据证实任一治疗方案的优越性。来自秘鲁和哥伦比亚的两项病例研究主要采用2～3个周期化疗后序贯放疗。在Cardona等人开展的南美研究中，可提现游戏平台以ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）为基础的治疗实现了30.8个月的中位生存期，而秘鲁队列的生存期则显著更优（8年 vs 20年）。此类颅内肉瘤是否存在基因型–表型关联仍未明确。

松果体母细胞瘤（PinB）

松果体母细胞瘤（PinB）是一类起源于松果体的罕见原始神经外胚层肿瘤。约26%～50%的儿童PinB病例中可检测到DICER1突变。与肿瘤特异性的体细胞RNase Ⅲ热点突变不同，DICER1相关松果体母细胞瘤中野生型等位基因杂合性缺失的发生率高于其他肿瘤类型。临床上，松果体母细胞瘤为侵袭性脑肿瘤，无进展生存率及总生存率均较低。Abdelbaki等人报道了Headstart试验中PinB的治疗经验：23例患者（均符合研究入组标准，年龄＜6岁）中仅3例生存期超过5年。尽管本研究纳入病例数较少，但接受放疗的患者生存期更优。值得注意的是，HS方案包含全脑全脊髓放疗，但不包含局部放疗。

在Pfaff等人近期发表的一篇涵盖195例松果体区肿瘤的综述性论文中，提出将此类肿瘤分为5个亚型，其中包含3种松果体母细胞瘤亚型。PB‑Grp1B亚型的DICER1突变率最高（75%），而1A组（主要依据甲基化谱定义）则存在DICER1或DROSHA变异。

总体而言，松果体母细胞瘤是一种侵袭性胚胎性脑肿瘤，通常需要化疗联合（临床条件允许时）放疗以实现治疗效果。有必要对分子亚型开展前瞻性评估，以明确在更大样本患者群中细微的生存差异是否会变得更为显著。

胸膜肺母细胞瘤（PPB）

尽管从绝对数量上看此类肿瘤较为罕见，但其被视为DICER1综合征的重要标志物，因为约70%的胸膜肺母细胞瘤（PPB）患儿携带DICER1胚系突变。PPB分为三型：Ⅰ型PPB，以囊性病变为特征；Ⅱ型PPB，同时存在囊性及实性区域；Ⅲ型PPB，仅由实性区域构成。超过70%的PPB病例存在胚系功能缺失突变及第二次体细胞RNase Ⅲb结构域突变。这些热点突变主要累及氨基酸残基E1705、D1709、G1809、D1810及E1813。在本综述中，研究者将胸膜肺母细胞瘤作为非中枢神经系统肿瘤的参照，其突变分布特征明确，且发病于儿童早期。

所研究肿瘤类型中的突变类型

为评估体细胞及胚系DICER1突变频谱，研究者对文献进行了系统综述。本分析共纳入文献报道的4类肿瘤246例病例（表1），包括15例ETMR、70例颅内肉瘤、43例PinB及118例PPB。尽管PPB并非中枢神经系统肿瘤，研究者仍将其作为儿童DICER1综合征的颅外参照肿瘤纳入研究（表1）。

研究者将DICER1突变分为错义突变、无义突变及移码突变，并进一步区分其为胚系突变或体细胞突变（表1）。根据已发表文献，ETMR中共检出25个突变，包括14个错义突变、3个移码突变及8个无义突变。此外，研究者在CNS‑InterREST GPOH数据库中发现1例患者存在错义突变。70例颅内肉瘤中共检出98个突变，包括76个错义突变、7个移码突变及15个无义突变。同样，43例PinB病例中共检出41个突变，包括7个错义突变、17个无义突变及17个移码突变。对于颅外参照组（PPB），研究者分析了118例病例，共发现145个突变——65个错义突变、42个无义突变及38个移码突变。如预期所示，并非所有病例均报道了胚系或体细胞起源，因此并非全部246例病例均体现在图表中。

接下来，为评估上述肿瘤的突变频谱，研究者将突变位点标注于DICER1蛋白序列（Uniprot：Q9UPY3‑1），并将其定位至已知功能结构域（图2）。在ETMR中，多数体细胞突变聚集于RNase Ⅲb结构域，而胚系突变更常累及基因5’端。几乎所有错义突变均发生于RNase Ⅲ结构域，提示该区域为体细胞氨基酸改变的热点区域。相比之下，多数移码突变及无义突变则散在分布于DICER1基因其余区域。超过半数的突变发生于RNase Ⅲb结构域，仅42%的突变位于该特定结构域之外（图3c）。

图2

图3

颅内DICER1突变型肉瘤中的突变也主要定位于RNase Ⅲb结构域（81%，图2及图3c）。这至少可以部分解释为：秘鲁患者队列贡献了高比例的非胚系相关DICER1突变型肉瘤，而此类突变主要位于RNase Ⅲb结构域。其突变分布与ETMR较为相似，多数错义突变累及RNase Ⅲ结构域。与ETMR不同，肉瘤突变还倾向于聚集于DRBM、RNase Ⅲa及Platform结构域，但在PACT‑TRBP结合域及DICER1 dsRNA结合折叠区未显示突变差异，这可能提示存在组织特异性突变或机制。然而，该差异也可能源于ETMR中DICER1突变总体数量较少。胚系突变发生率仅为19%，在所有分析的肿瘤类型中最低（图3a）。此外，肉瘤的错义突变比例最高，达78%。

有趣的是，松果体母细胞瘤的突变分布模式与其他分析的肿瘤类型不同。突变更广泛地分布于整个基因，80%的突变位于RNase Ⅲb结构域之外（图2及图3c）。重要的是，研究者发现4个错义突变定位于解旋酶结构域。42个突变中仅8个发生于RNase Ⅲ结构域。除位置差异外，突变类型分布也与ETMR及肉瘤不同。错义突变是后两类肿瘤中最常见的突变类型，而松果体母细胞瘤则呈现独特模式，移码突变及无义突变较错义突变更为常见。松果体母细胞瘤中错义突变仅占17%，而其他两类肿瘤约为40%（图3b）。

在颅外参照组（PPB）中，数据分布与ETMR及肉瘤突变相似。多数体细胞错义突变聚集于RNase Ⅲb结构域（43个），仅3个例外分别位于DICER1 dsRNA结合折叠区、PACT和TRBP结合域及所有结构域之外。移码突变及无义突变主要为胚系突变，且更倾向于在基因内均匀分布。多数胚系突变发生于上述结构域之外（19个）。重要的是，对4类肿瘤中发生于RNase Ⅲb结构域内/外的胚系及体细胞突变分布进行卡方检验显示，体细胞突变在RNase Ⅲb结构域中显著富集，尤其在PPB中。但该结果需谨慎解读，因其可能受其他肿瘤类型可用突变数量较少的影响（图3d）。

结 论

尽管DICER1突变型肿瘤比例极低且相关报道仅在近期出现，但DICER1介导ETMR发生的机制可能与C19 miRNA突变型肿瘤相似。Lambo等人提出R‑loop形成是其效应机制。多数ETMR发生于年龄＜3岁的患者。因此值得注意的是，少数存活患者中，此类肿瘤可能是DICER1综合征的先兆。尽管可用于此类极低龄婴儿早期肿瘤检测的时间窗较短，但对于出生时即已知存在DICER1胚系突变的先证者家系而言，这是一项重要考量。对于DICER1突变型颅内肉瘤，也可进行类似考量，此类患者发病年龄通常显著大于ETMR患者。

需要强调的是，较小的样本量（包括已发表病例）目前尚不足以得出重大、确切的结论。但本研究具有特殊意义，因为此类罕见脑肿瘤是否存在基因型–表型关联仍不明确。此外，特定功能结构域内的突变定位是否影响ETMR或DICER1相关颅内肉瘤的发生易感性，目前也尚不清楚。

DICER1主要被归类为抑癌基因，原因在于其总体存在功能缺失突变，常符合“二次打击假说”，且在维持基因组稳定性中发挥关键作用。然而，在颅内肉瘤或ETMR等部分肿瘤中，RNase Ⅲb结构域存在特定热点突变，这引发了DICER1在此类背景下是否可能发挥癌基因作用的问题。这些突变可能在保留部分miRNA加工能力的同时，损害特定miRNA的加工能力，从而选择性失调miRNA通路以促进肿瘤发生，这一事实进一步支持该假说。尽管这些观察结果并未将DICER1重新定义为癌基因，但强调了需要开展更深入的分子研究以比较不同突变的作用机制。此外，少数病例存在位于RNase结构域之外的错义突变，提示肿瘤发生中可能存在其他机制的参与。尽管大量研究聚焦于阐明RNase Ⅲb结构域，但该结构域之外的突变如何导致肿瘤发生仍知之甚少。

综上，本分析整理了当前关于ETMR及DICER1突变型颅内肉瘤基因学基础的认知。研究者还深入探讨了在胚系突变背景下治疗DICER1相关肿瘤患者所固有的各类挑战，如继发性肿瘤的发生及相关发病率升高。因此，需谨慎考虑肿瘤学多模式治疗，且有必要建立预测模型及开展进一步研究，以预测患者发生后续肿瘤的个体风险。此类工具可为临床决策提供依据，并有助于降低这类罕见疾病患者的高死亡率。

“脑肿瘤460基因检测”、“骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测”、“实体瘤1299基因检测”项目，覆盖DICER1基因的全编码区，且可同时检测胚系和体细胞突变，可辅助分子分型，预测靶向、免疫、化疗疗效，评估预后和遗传风险；更全检测可选择“实体瘤全外显子组基因检测”项目。若只关注遗传胚系变异，可选择“遗传性肿瘤105基因检测”和“遗传性肿瘤625基因检测”项目。

参考文献：

Manea， S.; Fincke， V.E.; Frühwald， M.C.; Sturm， D.; von Zezschwitz， B.; Johann， P.D.; Mucha， M. DICER1 Mutational Spectrum in Intracranial CNS-Neoplasias—A Review and a Report from the CNS-InterREST GPOH Study Center. Cancers 2025， 17， 1513. https://doi.org/10.3390/cancers17091513